122cc太阳成集团余志祥课题组一直致力于发展金属催化的[m＋n]、[m＋n＋o]等环加成反应来合成包括八元环在内的环系骨架，并将这些应用于天然产物和药物分子的合成。另外，他们也通过量子化学计算研究这些反应的机理，并基于机理认识来发展更新一代的成环反应。2007年，余志祥课题组通过计算预测并结合实验发展了一种铑催化的烯-乙烯基环丙烷 (ene-VCPs) 和CO的[5+2+1]反应。2022年他们也报道了该反应的机理。并在2024年，将C2组分由烯烃更换为炔烃，通过调整桥连基团和VCP处取代基来实现之前不能实现的[5+2+1]反应。该[5+2+1]反应已多次被余志祥课题组用于具有八元碳环骨架和三奎烷骨架的天然产物全合成（图1）。近期，南方科技大学徐晶课题组利用[5+2+1]反应完成了五个Fusicoccane二萜的全合成，122cc太阳成集团贾彦兴课题组利用[5+2+1]反应完成了(+)-kalmanol的全合成（图1）。

　　图1. 基于[5+2+1]环加成反应的天然产物全合成例子

　　这些反应中使用的合成子多为碳单元（如一氧化碳、烯烃/炔烃、二烯、乙烯基环丙烷等），而杂原子嵌入的合成子（如羰基、亚胺、硫代羰基、腈类等）则鲜有应用。开发更多此类环加成反应将有力增强化学家合成杂环化合物的能力。因此，尽管面临上述挑战与不确定性，余志祥教授和课题组的博士后于海勇博士还是决定探索一下Rh(I)催化的酮羰基-乙烯基环丙烷（keto-VCPs）的keto-(5+2)反应，以及酮羰基-乙烯基环丙烷与CO的keto-(5+2+1)反应，希望用于合成具有挑战性的七元氧杂环庚烷和八元环内酯——这两类骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物中。他们发现，keto-(5+2)反应不能实现，量子化学计算发现keto-VCPs的(5+2)反应失败源于其VCP开环步骤的强吸能特性，导致后续metallo-ene反应的过渡态在吉布斯能面上处于过高位置。相比之下，在CO存在下，吸能的VCP开环步骤后接放能的CO插入过程，使得后续metallo-ene反应能垒显著低于CO插入步骤（决速步骤），从而促成keto-(5+1+2)反应的成功实现。这些机理认知不仅有助于理解该反应体系，也为设计以酮基作为二原子合成子的新型过渡金属催化反应提供了重要参考。

　　近日，该工作以“Development and Mechanism of Rh-Catalyzed Keto-(5+1+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes and CO, and Answering Why Rh-Catalyzed Keto-(5+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes Fails”为题发表在J. Am. Chem. Soc. 杂志上。该工作是在余志祥教授指导下由课题组的博雅博士后于海勇完成。感谢国家自然科学基金委、中国博士后科学基金的资助和122cc太阳成集团高性能计算平台的支持。

　　原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c15273

　　审核：牛林，刘志博